创新药的中国式内卷:资本扎堆、低水平重复、血海一片

2021-03-22 19:21:34      浏览    作者:八点健闻

今年年初,复星凯特研发的一种非常有前景的癌症疗法—— CAR-T 疗法进入行政审批阶段,预计很快获批,不出意外会成为国内第一款上市的 CAR-T 疗法。

在过去两年的时间里,基于 CD19 靶点的 CAR-T 疗法成为了肿瘤治疗领域中最热门的赛道,甚至一度超过了抗癌神药 PD-1。

这个赛道的竞争激烈到了什么程度?

目前国内有 70 多个 PD-1 的临床实验,但以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞治疗临床实验却是 PD-1 的两倍。

前不久,有医药行业研究者在微博上直言 " 门槛低,导致低水平重复,以前说仿制药,现在说新药扎堆 "。

从替尼类产品到 PD-1,再到 CD19 CAR-T 疗法,这十年来,中国的新药研发跨越了靶向药、免疫治疗、细胞治疗的三个时代。

每一个治疗时代,中国的创新药企的开发和竞争格局总是惊人地相似——资本扎堆、低水平重复、最后血海一片。

明星靶点和资本扎堆

2012 年,当 6 岁的美国女孩 Emily 第二次白血病复发接受了 CD19 CAR-T 细胞治疗并取得成功后,CD19 靶点迎来了它的尖峰时刻。

科学家们深信,如果说 PD-1 免疫疗法是这十年中癌症治疗的大明星,那么 CAR-T 疗法是未来的希望。

简单来说,CAR-T 疗法就是将癌症病人体内的 T 细胞取出来——它原本可以杀死癌细胞但后来因为种种原因失能了,利用基因工程改造,让这些 T 细胞恢复消灭癌细胞的功能,然后再输回体内。

自 CAR-T 疗法发展之初,CD 19 一直是最受欢迎的靶点,诸多 CAR-T 疗法围绕 CD19 靶点展开,目前全球范围内上市的 CAR-T 疗法也都是基于 CD 19 开发的。

在最风光的时候,在一个全球 TOP10 靶点排行榜上,CD19 曾力压 PD-1,排在第一位。

后来各国开展的多项临床实验越发证实了这一判断—— CD19 CAR-T 疗法治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤的有效率高达 83% ——比 PD-1 的数据更好。

更振奋人心的是,Emily 已经治愈,无癌生存至今。

当诺华公司开发第一个治疗淋巴瘤的 CD19 CAR-T 细胞产品于 2017 年在美国上市前后,市场对于 CD19 的期待达到了顶峰。

差不多在同一时间,丙肝药巨头吉利德耗资 119 亿美元收购了 CAR-T 治疗的龙头公司凯特制药,也因此获得了它的 CD19 CAR-T 疗法——它于 2017 年上市,是目前全球范围内已经获准上市的四款 CAR-T 产品之一。

不过在中国,CD19 靶点市场真正开始热起来是在 2018 年——全球第一个 CD19 CAR-T 细胞治疗产品真正问世之后。

在此前的四年(2014-2017 年),国内 CD19 靶点的投融资金额总和还不超过 5 亿元。

到 2018 年,以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞疗法投融资额翻了好几倍,一年就高达 26 亿元。

2020 年,也就是去年,以 CD19 为靶点的 CAR-T 疗法吸引的资本更为可观,仅仅研发进度靠前的药明巨诺、恒润达生、亘喜生物、科技生物、普瑞金、合源生物 6 家企业,2020 年共计融资金额超 32 亿人民币。

虽然美国领先 CD19 研发,但如今在全世界风起云涌的 CD19 临床试验,中囯却是最多的。

截至 2020 年 6 月 30 日,中国有 175 个以 CD19 为靶点的 CAR-T 临床试验,比 PD-1 的两倍还多。

创新药军备竞赛

和越来越多的竞争者、已成红海的 CD19 靶点开发相对应的,是越来越小的市场。

2019 年 12 月 5 日,跨国药企诺华宣告暂时放弃 CD19 CAR-T 治疗实体瘤的技术开发,因为实体瘤开发难度太大,或难以实现。

PD-1 之所以被称为十年难得一遇的超级靶点,就是因其在癌症治疗领域的广谱性,它横跨实体瘤和血液瘤等多个领域,在肺癌、乳腺癌等患病人数众多的大癌种上大有可为。

在此前几年,很多开发 CAR-T 疗法的药企曾试图在血液瘤的适应症之外攻下实体瘤,现实是,对于实体瘤,由于缺乏理想靶抗原、肿瘤微环境、异质性等原因,一直没有突破性进展。

目前四个正式上市和进入临床试验阶段的 CAR-T 项目,适应症大多集中在血液瘤,且大部分都是三线疗法——这也意味着市场及其有限,不过万人左右规模。

这与肺癌、乳腺癌、肝癌等大癌种的十万人年增量、百万人现有存量相比,盈利空间过于狭窄。

也就是说,各家药企在 PD-1 靶点上针对十几个瘤种铺开上百项临床实验、差异化竞争、扩展更多市场的这十年间,CD19 靶点仍在小瘤种、不到10%的癌症市场上打转。

但进入 CD19 靶点军备竞赛的药企,并不比 PD-1 的少,甚至还多很多。

所以,以不亚于 PD-1 的竞争烈度,却只能面对远远小于 PD-1 的市场空间,CD19 是又一个中国式的研发内卷样本。

而且,CD19 CAR-T 的研发成本更高,能负担起治疗的患者更少。

中国离上市最近的复星凯特的这一款 CD19 CAR-T 药物,在美国的定价是 37.3 万美元。在中国的定价,业内猜测目标价应该是 60 万元到 120 万元之间。这个价格超出了绝大部分人的承受范围。

今年 1 月 8 日,药明生物 CEO 陈智胜博士在晨壹投资的投资人会议上直言,目前大家非常看好这一市场的发展前景,但 CAR-T 的成本非常高,而且生产过程的质控也非常难。

不过,已经有国产 CAR-T 企业正在试图降低成本,今年 3 月 4 日,南京传奇生物高级总监蒋忻坡博士提到,原材料要国产化,慢病毒和磁珠都要国产化。" 生产慢病毒的技术如果突破使用悬浮细胞,那么价格就会降下来 "。但目前来说,这一想法还未能落地。

PD-1 可以通过量产之后的规模化效应,有效降低成本,但目前 CAR-T 都还是 " 一人一药 " 的生产模式,在目前的技术水平下,即使量产也没有太多成本下降空间。

即使在美国,CD19 CAR-T 带来的回报也并不令人感到满意:2017 年上市的两款 CAR-T 药物,在高度发达的商业保险加持下,目前年收入也不过几亿美元,且增速平平,完全没有展现出一个有前途的新药在上市前几年应该有的狂飙突进的势头。

所有的这一切,似乎都令人有些沮丧。

" 我认为,CAR-T 在中国也有很好的发展前景,但还需要 10 年、20 年的技术积累,才可能成为真正的主流疗法 "。但 " 目前细胞疗法的投资还是一个相对比较高风险的领域 ",陈智胜说。

从替尼爆炸、PD-1 洗澡到 CD19 红海

从替尼类产品到 PD-1 产品,再到 CD19 CAR-T 产品,这十几年来,中国新药研发跨越了靶向药 - 免疫治疗 - 细胞治疗的三个时代。

2000 年,第一个原研药伊马替尼(治疗白血病的 " 格列卫 ")在国外问世,世界进入了小分子靶向药治疗时代。

11 年后,也就是 2011 年,首个且唯一上市的治疗非小细胞肺癌的埃克替尼在中国上市,上市两年,销售额达到 3.1 亿和 4.8 亿元,优厚的回报以及政府对抗肿瘤新药的扶持点燃了一众企业掘金替尼类药物的激情。

很快,国内替尼类药物疯狂扎堆。2014 年上半年申报的化药 1.1 类新药品种中,比例最大的抗肿瘤药物已占据 1/4,几乎都叫 " 某某替尼 "。不仅如此,大部分药企都在开发非小细胞肺癌的替尼类药物,适应症竞争集中度过高,高峰时,针对肺癌的替尼类药物临床实验多达 126 个。

实际上,如果想要创新、做出不同瘤种不同靶点的替尼是有可能的,因为跟肿瘤细胞本身发生发展转移有关系的基因大概有 400 多个,国外只开发了 5~8%,还有 90% 以上可以开发,只不过很少有国内药企愿意冒失败的风险,以至于 100 多项替尼类临床实验扎堆在这不到 10% 的空间里。

后来的 PD-1 掀起的大分子免疫治疗也面临同样困境。中国创新药企在短短几年内铺开的上百项 PD-1 临床实验,几乎都在跟随 O 药和 K 药铺开的适应症范围内,只不过,从跟随 ( follow ) 变成了快速跟随(fast follow)。最后变 PD-1 被业内专家调侃多到 " 用 PD-1 洗澡 "。

扎堆打价格战的结果是,在两年多的时间内,国产 PD-1 的价格下降了 70% 左右,出现了一般专利药 7-10 年后才会出现的专利悬崖。

替尼爆炸、PD-1 洗澡似乎像一种隐喻,暗示着细胞治疗时代创新药的同一个结局。

细胞治疗时代,靶点依旧在扎堆,就是 CD19。如果看一些热门靶点的研发历程,会发现即便是热门靶点,也要面临研发失败的巨大风险:大部分热门靶点国外研发失败率都在 20% 以上,有的甚至达到了 60%,CD19 只有 15%,PD-1 失败概率最小,只有不到 3%。

国外很多药企尚不敢轻易冒险,更别提中国的很多创新药企,扎堆 CD19 靶点可能是最保险的选择。

第二届中国临床肿瘤协会 ( CSCO ) 理事长李进教授在去年年底的一次会议上直言,"CAR-T 的现状我是不满意的 "," 大家把所有的眼光都集中在 CD19、CD20 这个非常狭窄的通道里面 ",而他提到,在 CAR-T 的靶点上面,至少要有二三十个不同的靶点,齐头并进,往前开发," 这才是我们未来的方向 "。

无论是哪个治疗时代,新靶点的发现并不是个容易的过程,在新的靶点上发现新的分子,再通过一系列的研究淘汰筛选,需要很多时间和很多金钱,这也是药物研发中最昂贵的部分。

再加上,国际上临床验证过的有好的疗效的靶点就那么多,国内很大一部分企业现阶段的早期研发就只会集中在已发现甚至得到验证、研发失败率低的分子这个层面,因此就造成了扎堆和同质化竞争的现状。

" 从早期筛选到临床开发,国产创新药基本照搬国外已经积累的知识经验和流程,从满足国内临床需求上当然有意义,但严格来讲,更多的是学而少创。之前我们学的慢一些,叫做跟随(follow),现在家庭条件富裕了,学习工具学习手段都更好更先进了,学的更快了,我们叫它快速跟随 (fast-follow)",国家药监局药品审评中心 ( CDE ) 前首席科学家徐增军博士去年曾如此公开形容中国的创新药企群像。

另一个大背景是,这些年,资本市场参与生物药领域的信心倍增,大笔资金涌入这个领域。有长期做医药 FA 的行业人士直言,资本逐渐向头部投资机构集中," 头部投资机构钱太多,都花不出去,很多时候就一口气投了好多类似的创新药研发项目 "。毫无疑问,这些资金成了药企扎堆研发的现实基础。

在美国,有很多这样的基金,他就坐在医院门口,坐在这些大学周围,他去看哪个教授正在做什么研究,他说我给你 10 万美金,我就专投你。" 他拿出几千万来,投 100 个专家,投 100 个教授,所以美国源头性的创新才这么强大 ",李进回忆。

" 中国有吗?你们谁投过教授?没有。你们谁投给我过?没有吧。如果你们未来想做源头创新,就到大学去 "。

如此来看,中国药企要想摆脱疯狂扎堆最后打价格战的命运,实现真正源头创新,还需时日。

不过,替尼类药物在医保控费尚未到来之前及时收回了成本,PD-1 进入医保以价换量前景依然可期,疯狂扎堆却大概率无法以价换量的 CD19 CAR-T 疗法,未来将靠什么撑起资本的期待?

吴靖丨撰稿

徐卓君丨责编


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