辉瑞/礼来新型止痛药tanezumab安全性问题引发FDA担忧

编译丨柯柯

虽然临床试验已经证明辉瑞和礼来的抗NGF骨关节炎药物tanezumab可以用于治疗骨关节炎患者，但美国FDA最新发布的一份简报文件仍提出了该药物的严重安全问题。

与该药物相关的主要安全问题在于发生快速进展性骨关节炎（RPOA），辉瑞和礼来都在他们的研究中观察到了这一点。两家制药公司目前正在根据美国FDA的风险评估和缓解策略（REMS）对tanezumab及其相关的安全问题进行评估和监测。

但尽管有这些良好的意图，美国FDA在审查文件中仍然表示，“拟议的REMS不足以减轻发生RPOA的风险，也不能确保tanezumab的益处大于RPOA疾病的风险。”

美国FDA补充指出，“尽管两家公司在研究中提出了临床风险缓解策略，但针对RPOA的风险仍然令人担忧，因为有相当一部分发生不良事件的患者需要进行全关节置换。特别是，15%发生RPOA1的患者和60%发生RPOA2的患者会进展为需要全关节置换术（TJR）。”

此外，美国FDA进一步强调，“RPOA发展后采取停药措施‘似乎不能有效防止关节进一步损伤’。而且tanezumab可引起异常的外周感觉，主要表现为轻度，有时是自限性单神经病变。”

据报道，tanezumab的开发跨越了15年时间，其研究性新药申请于2004年4月首次提交。该药物最初被提议作为用于几种不同疼痛状况的止痛药，以支持治疗广泛疼痛的适应症批准。辉瑞总共进行了41项临床研究、38项介入性试验和3项观察性研究，这些研究的参与者都超过了近18000人。

在2019年4月，辉瑞和礼来宣布了一项针对中重度膝关节或髋关节骨关节炎、入组3021人的三期临床试验最新结果。该研究结果喜忧参半，因为tanezumab 5mg剂量组达到了三个主要疗效终点中的两个，但未纳入骨关节炎的总体评估。与此同时，2.5mg剂量组在疼痛生理功能或总体评估方面没有出现统计上显著的改善。

与仅接受非甾体抗炎药治疗的患者组相比，tanezumab治疗组的安全事件也更多。研究报告共有10例患者发生死亡。但研究人员表示，这些死亡都与治疗无关。

此外，有证据表明，如果同时使用非甾体抗炎药和tanezumab，发生联合破坏的风险会增加2-3倍。

2020年10月，辉瑞和礼来宣布，在几项骨关节炎三期试验中，tanezumab在缓解疼痛和改善身体功能方面取得了一致的疗效。然而，在这些试验中，增加tanezumab的剂量导致不良事件的发生率也更高，包括异常的外周感觉。

研究人员解释：“交感神经功能可能下降的不良事件在各治疗组之间是平衡的，没有证据表明tanezumab会导致交感神经系统功能障碍。”

根据目前这份最新简报文件，美国FDA尚未对辉瑞和礼来的REMS申请做出最终决定。该文件写道，其监管机构审查小组将在即将召开的咨询委员会会议上进一步审查两家制药公司的其他观点证据。