首个治疗镰状细胞病药物Oxbryta公布最新研究结果

Global Blood Therapeutics（GBT）公司近日，评估Oxbryta（voxelotor）治疗镰状细胞病（SCD）患者溶血性贫血3期HOPE研究72周数据的完整分析已发表于国际医学期刊《柳叶刀血液学》（The Lancet Haematology）。结果显示，接受Oxbryta治疗的患者，血红蛋白水平显著持续改善、溶血减少、整体健康状况改善。这些发现支持了长期使用Oxbryta来减少SCD患者的溶血性贫血和溶血，从而潜在地减轻危及生命的并发症。

Oxbryta是一种首创（first-in-class）、每日一次、口服药物，直接抑制血红蛋白聚合，这是导致SCD红细胞镰状化和破坏的根本原因。目前，Oxbryta在美国已被批准用于治疗年龄在12岁及以上的SCD患者。作为首个治疗SCD疾病根源的药物，业界对Oxbryta的商业前景十分看好。医药市场调研机构EvaluatePharma此前发布报告预测，Oxbryta将成为全球最畅销的SCD药物，2024年销售额预计将达到19.8亿美元。

镰状细胞病（SCD）是一种严重的、进行性的、使人衰弱的遗传性疾病，由β-珠蛋白基因突变导致异常镰状血红蛋白（HbS）的产生。HbS使红细胞变得病态和脆弱，导致慢性溶血性贫血、血管病变、难以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。对于患有SCD的成人和儿童来说，这意味着痛苦的危机和其他改变生命或威胁生命的急性并发症，如急性胸腔综合征（ACS）、中风和感染。如果患者在急性并发症、血管病变和终末器官损害中存活，由此产生的并发症可导致肺动脉高压、肾功能衰竭和早期死亡。

Oxbryta是首个被批准直接抑制镰状血红蛋白聚合治疗SCD的药物。血红蛋白聚合是导致SCD红细胞镰状化和破坏的根本病因。镰状化过程会导致溶血性贫血（红细胞破坏导致血红蛋白水平降低），毛细血管和小血管阻塞，阻碍血液和氧气在全身的流动。组织和器官供氧减少可导致危及生命的并发症，包括中风和不可逆的器官损伤。

Oxbryta的活性药物成为voxelotor（前称GBT440），通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥作用。由于氧合的镰刀血红蛋白不聚合，voxelotor能阻断聚合化及由此导致的红细胞镰状化和破坏。voxelotor可改善溶血性贫血和氧运输，并潜在地改变SCD的进程。

Oxbryta于2019年11月获得美国FDA加速批准，用于治疗年龄≥12岁SCD儿童和成人患者的溶血性贫血。Oxbryta通过FDA的优先审查通道获得批准，从新药申请（NDA）被受理到最终批准仅仅用了2个多月时间。此前，FDA已授予voxelotor治疗SCD的突破性药物资格（BTD）、快速通道地位、孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。作为美国FDA加速批准的一个条件，GBT将继续在HOPE-KIDS 2研究中调查Oxbryta，这是一项批准后验证性研究，使用经颅多普勒（TCD）血流速度来评估Oxbryta降低2-15岁儿童中风风险的能力。

今年1月，欧洲药品管理局（EMA）受理了Oxbryta的营销授权申请（MAA），该MAA寻求EMA授予Oxbryta完全批准，用于治疗12岁及以上镰状细胞病（SCD）患者的溶血性贫血。之前，EMA已授予voxelotor治疗SCD的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。GBT还计划寻求监管部门的批准，以扩大在美国使用Oxbryta治疗4岁以下儿童SCD的可能性。

HOPE是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心3期研究，对274例年龄在12岁至65岁的SCD患者进行了研究。结果显示，在美国FDA批准的Oxbryta剂量（1500mg，每日口服一次）进行治疗，在72周治疗期间，患者血红蛋白水平得到了迅速而持久的改善。

具体数据为：1500mg剂量Oxbryta治疗组有约90%的患者在研究期间的一个或多个时间点血红蛋白水平较基线检查改善＞1g/dL，而安慰剂组达到这一目标的患者比例仅为25%。此外，1500mg剂量Oxbryta治疗组有约59%的患者在一个或多个时间点血红蛋白水平较基线改善＞2g/dL、20%的患者达到改善＞3g/dL，而安慰剂组中分别为3%、0%。分析还显示，接受Oxbryta治疗的患者，血管闭塞危象（VOC）数量较少，与24周时的趋势一致，并且急性贫血发作（血红蛋白水平较基线水平降低＞2g/dL）的可能性减少3倍。

此外，Oxbryta治疗组约74%的患者（n=39/53）总体临床状况被临床医生评定为“中度改善”或“极大改善”，而安慰剂组为47%（n=24/51），这一差异具有统计学意义。Oxbryta治疗的总体耐受性良好，72周内治疗期间不良事件发生率相似。

最近发表在《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）上的HOPE研究的事后分析结果评估了SCD患者腿部溃疡的发生率和预后，数据进一步支持血红蛋白S聚合抑制在SCD治疗中的根本性作用。分析结果显示，到第72周，接受1500mg剂量Oxbryta治疗的全部患者（n=5/5）腿部溃疡消失，安慰剂组为63%（n=5/8）。腿部溃疡的消失与血红蛋白水平的增加和溶血的减少相关。在接受Oxbryta治疗期间血红蛋白增加＞1.0g/dL的患者最有可能在24周内经历腿部溃疡的消退。这些结果突出了Oxbryta对主要患者结局产生有意义影响的潜力。