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PARP抑制剂——抗癌新锐风华正茂 隐秘的角落你看得到?

时间:2021-12-24 12:40:57|栏目:创新前沿|点击:

2021年12月初,国家医疗保障局公布了《2021年新医保目录名单》,在中国上市的4款PARP抑制剂全部纳入了医保,他们是:阿斯利康的奥拉帕利,百济神州的帕米帕利,再鼎医药的尼拉帕利,恒瑞医药的氟唑帕利。

4家高手,剑指妇科肿瘤:卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌;适应症也集中于铂敏感复发人群:一线维持、复发维持、后线治疗。自此,PARP抑制剂作为妇瘤的“诊疗大后方”,被国家医保完整覆盖。历经多年,PARP抑制剂终于进入国家应用的大兵团时代。

先说结论:药物获批不只是一家的事,从业者多年的经历分享几句心里话:选择伴随诊断,最终“双赢”还是“双输”,取决于几个核心问题。时间有限的读者,可以直接阅读第5部分。

起初,要有PARP抑制剂

回望彼时的春天:2005年,当“铂类敏感”还是合成致死治疗的唯一分型时,两篇文章在《科学》横空出世[1 2],证实了BRCA1/2突变与PARP抑制剂的“合成致死”模式。就在同一年,AZ的一颗化合物AZD2281,已开始悄悄地为I期临床招募BRCA突变的患者。

不知这个名为Olaparib的药物,当初承载了多少期许;也不知它是否有信心,在未来20年,写遍人类的临床共识。

正如所有的少年英雄一样,当Olaparib初露锋芒拉满了全球市场期待之时,第一个滑铁卢也在2011年如期而至:《新英格兰医学杂志》发表的II期临床结果,在铂敏感卵巢癌患者中,奥拉帕利未能延长总生存期[3]。这突然的刹车也踩灭了市场上大部分热情。

荒谬与真理,往往是硬币的两面。就在2014年,点石成金的戏份真的上演了:重新分析这批II期研究中BRCA突变患者的药效,这一发表在《柳叶刀》[4]的回顾性研究表明 – Olaparib让BRCA突变患者PFS延长了6.9个月,近乎是铂敏感患者的两倍!

这一戏剧性的逆转,使Olaparib重整旗鼓,启动了III期试验:维持治疗将携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者PFS延长了13.6个月(5.5个月 vs 19.1个月),死亡风险降低70%[5],守得云开见天明!也就是这个研究,让奥拉帕利在2014年作为First-in-class,被EMA和FDA批准上市。此后的扶摇直上,我们都清楚了。

起风了,合成致死

风华正茂的PARP抑制剂,以它的高效、高选择、高延展性,为全世界构造了新的共识。同时,它又借着合成致死的东风,打出一套同源重组修复(HRR)的“组合拳”:

BRCA:FDA在2018~19年分别批准Olaparib用于BRCA突变的乳腺癌、胰腺癌复发患者的维持治疗;

HRR:前列腺癌市场的开拓,也将HRR相关的基因(主流已扩展到了17~25个)带入了主战场 – FDA在2019年授予了Niraparib突破性疗法,治疗BRCA阳性的mCRPC患者[10];2020年批准了Olaparib治疗HRR阳性的mCRPC患者[9]。

HRD:2019年批准Niraparib后线治疗HRD阳性的妇瘤患者;2020年,批准Olaparib联合贝伐用于一线HRD阳性晚期妇瘤患者的维持治疗。

同源重组修复缺失(HRD)是一种基因组不稳定状态,它的评价完全构筑于算法,一般由基因组的三个“瘢痕”:杂合缺失(LOH)、端粒等位不平衡(TAI)以及长片段移位(LST)计算而得。

合成致死机制不像EGFR/PI3K/AKT,持续亢奋,制造混乱,让靶向药追着屁股打;它更像是先秦游侠,安静隐忍,保持威慑,待明主(PARP抑制剂)一到,便暴起一跃,拔剑封喉。它是药物敏感型marker,它为用药而生,给广大妇瘤患者带来了福音。

HRD的获批也坐实了一件事:基于算法的生物标志物(biomarker)诊断在主流市场大放异彩的时代开启了。

来不及解释了,快上车!

每个靶向适应症,都要有它专属的“伴随诊断”(Companion Diagnostics, CDx)方法,与药物共同开发、共同获批。CDx的检测结果与药效数据具备严格的相关性,还是用Olaparib举例:它的伴随诊断试剂,BRACAnalysis CDx,就是嵌套在SOLO1研究的体系中,共用药效数据,对入组患者进行BRCA检测,确保诊断证据的有效性[11]。所谓你我同体,荣损共赴,即是“伴随”二字的本质。

批准过程如此严格,那规范使用就自不用说了:但凡临床上准备用Olaparib治疗BRCA突变的卵巢癌患者,就要使用BRACAnalysis CDx检测BRCA突变状态。你说不想用伴随诊断,用别的检测方法行不行?可能A更便宜,B更快,C 采用了新技术。只能说,它们没有获批伴随诊断,对于对药效的指导未经验证,也不合规。患者心里有杆秤,孰轻孰重,掂量的清。

回顾NMPA获批的靶向药物,每个biomarker相关的适应症,都有专属的CDx试剂获批(或批准中)。对于PARP抑制剂,目前全球范围内获批的CDx产品集中于“三驾马车”,分别是:美国的Foundation Medicine,美国的Myriad Genetic Laboratories和中国的艾德生物。



信息来源于FDA官网,中国国家药品监督管理局(NMPA)官网

去中心化精准检测,中国走在了世界前沿

相比于两匹“大洋马”,来自中国本土的这匹“黑马”,其实早已深耕肿瘤商业精准医疗多年,培育了自己的一片沃土。

2019年2月,全球首个基于试剂盒形态的BRCA检测试剂盒获得NMPA批准上市——艾德生物人类BRCA1/2基因突变检测试剂盒(NGS)。该试剂盒距离奥拉帕利首次获得NMPA批准时隔仅半年,至今也是奥拉帕利在中国唯一的伴随诊断。

除了BRCA获批试剂盒,艾德的HRD检测CDx试剂盒的开发在业界也可圈可点。基于自主开发的ADx-GSS核心算法,在AZ与MSD联合开展的针对HRD性能头对头研究中,艾德HRD试剂盒与myChoice CDx(现行标准)一致率优异,全面高于FoundationOne®CDx[12]。更重要的是,由于对核心算法持有完全自主知识产权,与现行任何HRD算法均不冲突,大大推进了艾德HRD试剂盒的全球注册进程,也获得各家跨国药企的高度关注。



表:以Myriad myChoice CDx作为对比参照,艾德HRD Panel无论是阳性符合率还是总体符合率均高于FoundationOne®CDx[12]。

如今,我国诊疗共识飞速成长、监管水平齐头并进,自建分子检测平台已是最受中心型医院青睐的增长抓手。放眼全国,一座座“分子诊断中心”拔地而起,而脱离了中心实验室的伴随诊断试剂盒,定会成为这一波“院内诊断常态化”下的稳定需求。

中国人历来崇尚君子务实,各行各业都有本土的“龙头企业”,其特有的“务实+低调”让它们很少主动展示自身的成就,却同时在各自广阔的天地,大有作为。创建于福建厦门的艾德生物,便属于这样一类企业:

  • 23款NMPA批准的III类医疗器械诊断产品;

  • 中国首张多瘤种NGS panel注册证(肺癌+肠癌10基因检测);

  • 中国首张BRCA基因NGS panel注册证;

  • 肺癌11基因PCR panel作为多款药物的CDx,纳入日本、韩国医保;

  • 在中国肿瘤院内基因检测占据遥遥领先的市场地位;

  • 覆盖全球的伴随诊断产品注册和商业化网络。

40年来中国的产业,经历过多少混乱与喷薄、痛苦与求索。时间告诉我们两件事:做企业,必须做有益于人民根本利益的事;“走出去”的每一步,都要扎实。

埋头苦干,不如携手相伴

做药不易,懂的都懂。经历了两年的狂欢,随着《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》作为代表的方针政策连续出台,可以预见未来两年会是怎样的大浪淘沙。资本游戏的喧嚣渐渐退潮,回归药能治病的本质才是企业存活、基业长青的硬道理。

在中国的医疗业态下,回顾每一款伟大的药物,基本上都是“三好学生”:药效好,合规好,渠道好。

药效好不用说了,做不到Me-better,连公司可能都悬了。

合规好,是需要对于政策原则、体系规范的持续投入。就CDx开发来说,一个合作者是否靠谱,要仔仔细细看它的多方面素质:质量体系、产品研发能力、报证经验、与监管部门的沟通效率,更重要的是人员的认知水平。多少举世瞩目的明星药物,诊断没选好,拿不到first-in-class;多少有潜力的药物,做着做着,合作的诊断公司没了…人人眼里有笔账,发生过的事情不会被淡忘。选择CDx合作者,体现了药企的水平和格局:能选对的,不选便宜的,放弃幻想,实事求是。

做到了前两步,商业能力便是药品的核心竞争力。在药物+诊断同步上市的背景下,医保要求适应症用药,检测要求进入院内系统,药品和CDx谁的渠道拉胯都会成为大问题。避免合作一时爽,推广火葬场。

做药不易,有人埋头苦干,有人拼命硬干;有人已经在正确的道路上,与合作者一同做着“马杀鸡”,携手相伴,共赴新篇。

结尾

23年前,首款靶向药赫赛汀上市,人们意识到肿瘤的治疗可以更精准;后来的格列卫、易瑞沙,让人类开始相信肿瘤可以治愈。而PARP抑制剂的成长如一夜春风,吹暖了biomarker诊疗的共识,也吹开了实体肿瘤之间的共通机制。随着CDx的广泛应用,大开大合间,原本隐秘的角落已经愈发清晰。Biomarker驱动的合成致死,介入治疗也只是刚刚开始,我们期待接下来的传奇。

参考文献:

[1] Bryant H E, Schultz N, Thomas H D, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase[J]. Nature, 2005, 434(7035): 913-917. DOI:10.1038/nature03443

[2] Farmer H, Mccabe N, Lord C J, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.[J]. Nature, 2005, 434(7035): 917-921. DOI: 10.1038/nature03445

[3] Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366(15): 1382-1392. DOI: 10.1056/NEJMoa1105535

[4] Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. The lancet oncology, 2014, 15(8): 852-861. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1

[5] Pujade-Lauraine E, Ledermann J A, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1274-1284. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2

[6] Sisay M, Edessa D. PARP inhibitors as potential therapeutic agents for various cancers: focus on niraparib and its first global approval for maintenance therapy of gynecologic cancers[J]. Gynecologic oncology research and practice, 2017, 4(1): 18. DOI: 10.1186/s40661-017-0055-8

[7] Moore, Kathleen N et al. “Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 20,5 (2019): 636-648. doi:10.1016/S1470-2045(19)30029-4

[8] Ray-Coquard, Isabelle et al. “Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer.” The New England journal of medicine vol. 381,25 (2019): 2416-2428. doi:10.1056/NEJMoa1911361

[9] de Bono, Johann et al. “Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.” The New England journal of medicine vol. 382,22 (2020): 2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440

[10]https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM358301.pdf. Accessed October 2019.

[11]https://www.foundationmedicine.com/press-releases/fba168c0-f535-472c-a87c-315787adff58

[12] Weichert W, Lukashchuk N, Yarunin A, et al216An evaluation of the performance of molecular assays to identify homologous recombination deficiency-positive tumours in ovarian cancerInternational Journal of Gynecologic Cancer 2021;31:A366.


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