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肝癌药物MNK8开发:新型N-甲基尿嘧啶类STAT3抑制剂

时间:2022-02-16 15:31:18|栏目:临床实验|点击:

文丨云天



信号传导和转录激活因子(STAT)蛋白是一组由7个成员组成的转录因子集合,包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。这些成员中,STAT1、STAT3和STAT5蛋白是研究最多的,特别是STAT3,其做为一种致癌蛋被广泛研究。研究证实,在胰腺癌、头颈部癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、白血病和淋巴瘤等众多癌症疾病中,均存在STAT3过度激活。因此,STAT3抑制剂已经成为了癌症药物开发的重要方向。

一般地,IL-6家族的细胞因子与其相应的跨膜受体相互作用,导致gp130二聚。gp130二聚体可进一步激活Janus激酶(JAKs),导致JAKs磷酸化,激活的JAKs可激活STAT3的SH2结构域的酪氨酸705(STAT3 Y705)。被激活的STAT3发生二聚,二聚STAT3进入细胞核后与STAT3靶基因启动子区域的特定DNA序列相互作用,诱导其转录。许多受STAT3转录控制的基因编码影响增殖、血管生成、促生存、抗凋亡和转移的蛋白。现有研究证实,在肝癌等人类癌症中,STAT3的异常激活导致了转录紊乱,从而在肿瘤微环境中产生了持续增殖信号。因此,研发人员抑制在寻找抑制STAT3激活的有效途径。

自5-氟尿嘧啶上市以来,嘧啶衍生物及其结构类似物对癌症治疗领域做出了巨大的贡献。基于此,在新的研究中,研究人员利用在离子液体(BMImPF6)介质中进行的Suzuki偶联反应合成了一系列N-甲基尿嘧啶衍生物MNK 1-14来进行新型STAT3抑制剂开发。(图一)

图一 MNK系列化合物的合成

如图一所示,该合成工艺只需要一步反应,即可构建一些列R取代的嘧啶衍生物。本次研究合成的14个类似物的结构如图二所示,R的取代主要为各种芳环。

图二 MNK系列化合物具体结构

合成MNK系列化合物后,研究人员首先对这些药物分子进行了细胞毒性筛选。如图三所示,细胞毒性筛选主要针对HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系。结果显示,这14个化合物中,药物分子MNK8对这两种肝癌细胞具有很好的抑制作用,且抑制作用成浓度依赖。

图三 MNK8对肝癌细胞抑制作用

随后,研究人员对药物分子MNK8的作用机制进行了探究。同样使用HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系,探究了药物分子MNK8对STAT3和STAT5磷酸化的影响。结果如图四所示,药物分子MNK8对HepG2和HCCLM3两种肝癌细胞系的STAT3磷酸化有明显的抑制作用,而对STAT5磷酸化均未表现出明显的抑制作用。显示,药物分子MNK8具有选择性STAT3磷酸化抑制作用。

图四 MNK8对STAT3磷酸化的抑制作用

图五 周期实验

此外,研究人员还测试了MNK8对细胞周期的阻滞作用。结果显示MNK8可将肝癌细胞阻滞在G1期。(图五)最后,研究人员发现MNK8可有效抑制细胞浸润,提示MNK8具有抗肿瘤迁移能力。

总之,新的研究开发了一款新型N-甲基尿嘧啶类STAT3选择性抑制剂——MNK8。该药物分子可有效抑制肝癌细胞增殖,并具有抗肝癌迁移能力,具有很强的药物开发潜力,同时可为未来肝癌药物及尿嘧啶类STAT3选择性抑制剂的开发提供参考。

参考文献:

Pyrimidine-2,4-dione targets STAT3 signaling pathway to induce cytotoxicity in hepatocellular carcinoma cells,2021.


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