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小分子领域:合成致死细化&PARP-1深度开发!

时间:2022-04-15 18:59:13|栏目:新药研发|点击:

文 | 药疯

AACR年会,是肿瘤领域药物研发人员的重点关注大会之一,其会议内容一定程度上反映了行业的关注热点。近年来虽然全球遭遇疫情侵袭,但AACR年会仍是肿瘤领域从业者的路演主战场和信息收集源。AACR内容庞大且丰富,为实现对其报道热点的深度挖掘和学习,以及基于笔者对一些领域的持续关注,本稿件将主要对本次大会报道的合成致死方向的热门小分子PARP-1抑制剂进行讨论,以期实现深度学习。

01

2022 AACR:阿斯利康AZD5305

PARP,曾被称为DNA守护神,可对DNA结构的损伤进行修复,针对其开发的PARP抑制剂已有数款,当下的开发热点也逐渐转移到了家族亚型PARP-1。(PS:2021年PARP-1抑制剂即在AACR大会由阿斯利康进行过信息披露。)

阿斯利康开发的PARP-1抑制剂AZD5305,相比已上市的PARPi,临床前更为高效、高选择、耐受。I/IIa期PETRA~NCT04644068试验,受试者46名,为BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D突变的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者,剂量范围10-90mg,对聚二磷酸腺苷核糖基化的抑制≥90%,25名患者中~7名(28%)有客观响应,22名RECIST~13名(59%)达到SD或PR的时间>51周,13名患者~不同给药剂量下7名(54%)在治疗中显示ctDNA下降。具体数据见下图。

图1.1 I/IIa期PETRA&NCT04644068试验部分数据

(图片源:https://www.aacr.org/)

02

回顾:PARP家族特点

为了更好的说明本次AACR大会披露的PARP-1抑制剂AZD5305,现先对PARP家族进行回顾。

PARP,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是存在于真核细胞核内参与聚腺苷二磷酸核糖合成的酶,为ADP-核糖通过核糖基化-核糖键相连的多聚体,更是肿瘤的合成致死理论的首个验证靶点,对这一理论影响甚远。

图2.1 合成致死理论简图

(图片源:Drug Discovery Today)

目前,已发现的PARP家族成员超过18个,如PARP-1,PARP-2,PARP-3,PARP-4/VPARP,PARP-5a/tankyrase-1等,在细胞增殖、凋亡、转录、DNA甲基化过程中起重要作用。

图2.2 PARP家族成员在肿瘤发生中的作用

(图片源:Drug Discovery Today)

PARP-1,包含3个区域,Zn结合域(ZnⅠ、ZnⅡ和ZnⅢ结合域),自身修饰结构域(AMD)和催化域(CAT)。ZnⅠ和ZnⅡ能够帮助PARP-1识别特定的DNA损伤结构,而ZnⅢ主要是负责结构域间的联系并活化蛋白;AMD包含自身修饰位点和BRCA-1的C端结构域(BRCT);CAT由两个子域构成,二磷酸腺苷核糖转移酶(ART)结构域和α螺旋结构域。PS:PARP-2缺少自身修饰域(BRCT),并且也没有Zn结合域;另外,有研究报道,PARP-2有着不可缺失的重要性。

图2.3 PARP-1相关结构域

(图片源:DNA Repair (2021))

03

已上市的PARP抑制剂

简单回顾完PARP及当前开发的主要亚型PARP-1,现再对当前开发的PARP抑制剂进行简要说明。

2014年上市的Olaparib,是FDA批准的第一个PARPi,在一项II期临床试验之后,该药物被批准用于卵巢癌的治疗,其中34%的BRCA1/2突变患者表现出明确的应答,且这些患者至少已接受了三轮化疗,并单药进行后续治疗。而随后的临床也证明,对于铂类敏感性高的患者,在使用PARPi后的总体缓解率更高,更加耐药。

继Olaparib之后,FDA于2016年批准的第二个PARPi为Rucaparib,同Olaparib主要的区别为副作用略不同,可以增加治疗过程中的用药选择,适应症为单一疗法用于接受过两次及以上化疗的BRCA突变的晚期卵巢癌患者的治疗。

2017年,第三个获批上市的帕利类药物为Niraparib,被批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌以及对铂化疗完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

2018年,第四个帕利类药物Talazoparib也获FDA批准上市,用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌。

图3.1 已上市的4个帕利类药物结构

(图片源:J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183)

国内1类新药,恒瑞医药的氟唑帕利于2020年12月获批上市,百济神州的帕米帕利也已于2021年5月获批上市。化学结构见下图。

图3.2 化学结构~瑞氟唑帕利&帕米帕利

另外,国内对国外已上市PARP抑制剂的注册申报统计如下:1)申报奥拉帕利的企业有山东罗欣、江苏豪森、石药中奇、四川科伦、北京科莱博、北京康立生、南京华威、瑞阳制药、正大天晴、齐鲁制药、上海宣泰,等;2)申报芦卡帕利的国内企业,暂无;3)申报尼拉帕利的企业主要为再鼎医药;4)申报他拉唑帕尼的国内药企,暂无。

04

PARP-1抑制剂开发竞争环境

介绍完PARP/PARP-1及PARP抑制剂后,再回到本次AACR年会关于PARP-1抑制剂的报道以及全球关于PARP-1抑制剂开发的整体环境。AZD5305,作为PARP-1选择性抑制剂,为该赛道相对靠前的重点品种,其化学结构见下图。

图4.1 AZD5305化学结构

AZD5305,如上所述,开发公司为阿斯利康,现最高阶段临床II期,当前活跃的适应症为转移性乳腺癌、转移性前列腺癌、转移性胰腺癌、转移性卵巢癌;为口服小分子。

2021年,在中国完成了IND申请,且试验题目为“一项在晚期实体恶性肿瘤患者中评估AZD5305剂量递增单药治疗和与抗癌药物联合治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步有效性的开放性、多中心、模块化I/IIa期研究(PETRA)”,主要、次要临床终点指标见下图。

图4.2 AZD5305中国I/IIa期研究(PETRA)试验主次要终点

阿斯利康,除AZD5305还跟进了另一个化合物AZD9574,差异化的是,该品种除了是选择性的PARP-1抑制剂外,还可进入中枢神经系统,预计很快会进入到I期临床。化学结构如下图所示。

图4.3 AZD9574化学结构

除了阿斯利康在PARP-1抑制剂的布局外,其他进入临床阶段的PARP-1抑制剂还有IDX-1197(II期)、Amelparib(II期)、NMS-03305293(I期)。

而国内,当前对于PARP-1抑制剂的开发,尚处于早期阶段,赛道尚未拥堵,创新药企可考虑跟进。

参考资料:

1.PARP-1: Structural insights and pharmacological targets for inhibition. DNA Repair 103 (2021) 103125.

2.A therapeutic update on PARP inhibitors: implications in the treatment of glioma. Drug Discovery Today. 2020

3.《合成致死:PARP抑制剂市场攀升,未来谁来分羹?》-新浪医药

4.选择性PARP-1抑制剂的研究进展. CNKI




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