默沙东/卫材“免疫+靶向”组合在日本提交首个申请

卫材（Eisai）与合作伙伴默沙东（Merck & Co）近日宣布，已在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛，通用名：lenvatinib，仑伐替尼）与抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合用药，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。这是该组合疗法在日本的首次申请。

该申请基于关键3期CLEAR研究（KEYNOTE-581/ Study 307）的数据。该研究结果已于今年2月在2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2021）上公布，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。结果显示，与舒尼替尼相比，Keytruda+Lenvima在多个疗效终点均有统计学意义的显著改善。

CLEAR(NCT02811861)是一项随机、开放标签3期临床试验，评估了Keytruda+Lenvima、Lenvima+依维莫司、舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。该试验入组了约1050例患者，这些患者被随机分配至3个治疗组，接受：（1）Lenvima（20mg，口服，每日一次）与Keytruda（200mg，静脉输注，每3周一次）；（2）Lenvima（18mg，口服，每日一次）与依维莫司（5mg，口服，每日一次）；（3）舒尼替尼（50mg，口服，每日一次，治疗4周停药2周）。该研究中主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

结果显示，Keytruda+Lenvima达到了主要终点（PFS）和关键次要终点（OS和ORR）：在意向性治疗（ITT）研究人群中，与舒尼替尼组相比，Keytruda+Lenvima治疗组在PFS（HR=0.39，p＜0.001）、OS（HR=0.66，p=0.005）、ORR（RR=1.97，p＜0.001）方面有统计学意义和临床意义的改善。此外，Lenvima+依维莫司也达到了主要终点（PFS）和关键次要终点（ORR）：在ITT研究人群中，与舒尼替尼组相比，Lenvima+依维莫司组在PFS（HR=0.65，p＜0.001）、ORR（RR=1.48，p＜0.001）方面有统计学意义和临床意义的改善。在一项探索性分析中，PFS和OS结果在预先指定的斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）风险组（低危、中危、高危）是一致的。该研究中，Keytruda+Lenvima、Lenvima+依维莫司的安全性与先前报道的研究一致。

根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行独立审查，具体数据如下：（1）PFS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低61%（HR=0.39，p＜0.001）、PFS显著延长（中位PFS：23.9个月 vs 9.2个月）。（2）OS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比死亡风险降低34%（HR=0.66，p=0.005），中位随访27个月，2个组的OS中位数均未达到。（3）ORR方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比显著提高（71.0 vs 36.1%；RR=1.97，p＜0.001），Keytruda+Lenvima组完全缓解率（CR）为16.1%、部分缓解率（PR）为54.9%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。（4）DOR方面，Keytruda+Lenvima组中位DOR为25.8个月、舒尼替尼组为14.6个月。

在该试验的第二个实验治疗组中，具体数据如下：（1）PFS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65，p＜0.001）、PFS显著延长（中位PFS：14.7个月 vs 9.2个月）。（2）OS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比没有改善（HR=1.15，p=0.3），中位随访27个月，2个治疗组中位OS均未达到。（3）ORR方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比显著提高（53.5% vs 36.1%，RR=1.48，p＜0.001），Lenvima+依维莫司组CR为9.8%、PR为43.7%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。（4）DOR方面，Lenvima+依维莫司组中位DOR为16.6个月、舒尼替尼组为14.6个月。

据估计，2020年全世界新诊断的肾癌病例超过43万，死于肾癌的人数接近18万。在日本，2020年新诊断的肾癌病例超过2.5万，死亡人数超过8000人。肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型，约占肾癌病例的90%。大多数RCC是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。大约30%的RCC患者在确诊时有转移性疾病，并且多达40%的患者在局部RCC手术治疗后会发生转移。该病生存率高度依赖于诊断阶段，转移性疾病的5年生存率为12%，这些患者的预后很差。

Lenvima+Keytruda组合疗法是默沙东与卫材肿瘤学战略合作的一部分。2018年3月，双方签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发Lenvima单药以及与Keytruda联合用药用于多种类型肿瘤的治疗。

Lenvima是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除了抑制参与肿瘤血管生成、肿瘤进展及肿瘤免疫修饰的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα，KIT和RET）之外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4）的激酶活性。

Keytruda是一种抗PD-1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

目前，默沙东和卫材正在通过LEAP（LEnvatinib和Pembrolizumab）临床开发项目在13种不同类型肿瘤（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）的20项临床试验中继续研究Keytruda+Lenvima组合。